ThS. BS. Nguyễn Quốc Thái
Với những ưu điểm vượt trội như tỷ lệ đáp ứng bền vững về mặt virus học > 90%, thời gian điều trị ngắn 2-3 tháng, ít tác dụng phụ và dễ sử dụng, các thuốc DAA thế hệ 2 sẽ là điều trị chủ lực cho viêm gan virus C trong tương lai.
CÁC THUỐC TÁC ĐỘNG TRỰC TIẾP ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS C
CÁC THUỐC TÁC ĐỘNG TRỰC TIẾP ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS C
Những năm vừa qua, hiểu biết ngày càng sâu về bộ gen và các protein của virus viêm gan C đã tạo tiền đề cho việc ra đời nhiều thuốc điều trị viêm gan virus C, trong đó nổi bật là các thuốc tác động trực tiếp (direct acting antiviral - DAA). Đây là những phân tử tác động trực tiếp vào các protein không cấu trúc (NS) đặc hiệu của virus viêm gan C, qua đó làm gián đoạn sự nhân lên và quá trình gây nhiễm của virus. Năm 2011, thế hệ thuốc DAA đầu tiên gồm telaprevir và boceprevir được công nhận, nâng tỷ lệ đáp ứng bền vững về virus học từ 40-50% lên 65-75%. Các thuốc DAA thế hệ thứ 2 bao gồm:(1) thuốc ức chế protease protein không cấu trúc 3/4A (NS3/4A); (2) thuốc ức chế polymerase nucleoside NS5B; (3) thuốc ức chế polymerase không nucleoside NS5B và(4) thuốc ức chế NS5A. Với những ưu điểm vượt trội như tỷ lệ đáp ứng bền vững về mặt virus học > 90%, thời gian điều trị ngắn 2-3 tháng, ít tác dụng phụ và dễ sử dụng, các thuốc DAA thế hệ 2 sẽ là điều trị chủ lực cho viêm gan virus C trong tương lai [1].
1. Nhắc lại về bộ gen và chu trình nhân lên của virus viêm gan C
- Đích tác động chính của các thuốc DAA là các protein có vai trò then chốt trong quá trình virus nhân lên.
- Sau khi vào tế bào, nhờ bộ máy của vật chủ, ARN virus dịch mã ra polyprotein.
- Nhờ các protease của vật chủ và virus mà polyprotein này được cắt thành 10 protein virus, trong đó có một số protein không cấu trúc (nonstructural - NS).
- Phức hợp protein NS3 và NS4A (NS3/4A) tham gia vào quá trình xử lý sau dịch mã. NS3 xử lý hoạt tính phân giải protein (proteolytic). NS4 là một protein màng hoạt động như một đồng yếu tố (cofactor).
- Tổng hợp ARN virus mới diễn ra ở phức hợp nhân lên có cấu trúc chặt chẽ bao gồm NS3, NS4A, NS4B, NS5A và NS5B.
- NS5B là một ARN polymerase phụ thuộc ARN có vai trò quan trọng trong sự nhân lên của virus.
- NS5A được cho là có vai trò trong sắp xếp tổ chức phức hợp nhân lên và điều hòa sự nhân lên, đồng thời tham gia vào việc lắp ráp tiểu thể virus để giải phóng ra khỏi tế bào vật chủ.
1. Nhắc lại về bộ gen và chu trình nhân lên của virus viêm gan C
- Đích tác động chính của các thuốc DAA là các protein có vai trò then chốt trong quá trình virus nhân lên.
- Sau khi vào tế bào, nhờ bộ máy của vật chủ, ARN virus dịch mã ra polyprotein.
- Nhờ các protease của vật chủ và virus mà polyprotein này được cắt thành 10 protein virus, trong đó có một số protein không cấu trúc (nonstructural - NS).
- Phức hợp protein NS3 và NS4A (NS3/4A) tham gia vào quá trình xử lý sau dịch mã. NS3 xử lý hoạt tính phân giải protein (proteolytic). NS4 là một protein màng hoạt động như một đồng yếu tố (cofactor).
- Tổng hợp ARN virus mới diễn ra ở phức hợp nhân lên có cấu trúc chặt chẽ bao gồm NS3, NS4A, NS4B, NS5A và NS5B.
- NS5B là một ARN polymerase phụ thuộc ARN có vai trò quan trọng trong sự nhân lên của virus.
- NS5A được cho là có vai trò trong sắp xếp tổ chức phức hợp nhân lên và điều hòa sự nhân lên, đồng thời tham gia vào việc lắp ráp tiểu thể virus để giải phóng ra khỏi tế bào vật chủ.
Hình 1. Chu trình nhân lên virus viêm gan C và đích tác động của các DAA [2].Hình A trình bày các bước virus viêm gan C nhân lên trong tế bào gan. Virus hình thành phức hợp với các lipoprotein và lưu hành trong máu. Các yếu tố để HCV xâm nhập của HCV bao gồm thụ thể khử dư B1 (SCARB1), CD81, claudin 1 (CLDN1), occludin, thụ thể yếu tố sinh trưởng thượng bì (EGFR) và protein 1 dạng Niemann-Pick 1 (NPC1L1). Hình B trình bày các sản phẩm gen virus mã hóa biểu diễn tương đối trên màng lưới nội sinh chất cùng với các đích chính của virus và vật chủ mà lĩnh vực phát triển thuốc lâm sàng đang tập trung vào. Các ký hiệu (+) và (−) đề cập tới các chuỗi dương và âm của bộ gen virus. CypA là cyclophilin A, E là glycoprotein vỏ bao (envelope glycoprotein), GAG là glycosaminoglycan, LDLR là thụ thẻ lipoprotein tỷ trọng thấp (low-density lipoprotein receptor), NI là thuốc ức chế tương tự nucleoside (nucleoside analogue inhibitor), NNI là thuốc ức chế không tương tự nucleoside (non-nucleoside analogue inhibitor) còn NS là protein không cấu trúc (nonstructural protein).
Hình 2. Cấu trúc bộ gen virus viêm gan C [3]. Bộ gen ARN sợi đơn dương 9,6 kb được biểu diễn ở trên cùng, với các cấu trúc ARN bậc hai giản hóa ở các vùng không mã hóa (NCR) 5' và 3' và gen lõi cũng như yếu tố nhân lên hoạt động vòng 3 cis gốc NS5B (5B-SL3). Sự dịch mã qua trung gian vị trí tiếp nhập ribosome nội tại (IRES) cho ra sản phẩm tiền thân polyprotein, sản phẩm tiền thân này được xử lý thành các protein cấu trúc và không cấu trúc trưởng thành. Số các acid amin được biểu diễn trên từng protein. Hình thoi đen chỉ điểm những vị trí phân cắt HCV polyprotein bằng peptidase tín hiệu lưới nội sinh chất. Hình thoi trắng chỉ điểm tiếp tục xử lý đầu tận C của protein lõi bằng peptidase peptid tín hiệu. Các mũi tên chỉ điểm phân cắt bằng các protease NS2–3 và NS3–4A của HCV. Các chấm ở E1 và E2 chỉ điểm sự glycosyl hóa các protein vỏ bao (envelope).
2. Các thuốc tác động trực tiếp
2. Các thuốc tác động trực tiếp
Bảng 1. Các thuốc tác động trực tiếp điều trị viêm gan virus C [4]
2.1 Thuốc ức chế protease NS3/4A
- Cơ chế tác dụng:+ Thuốc ức chế NS3/4A serine protease là enzyme tham gia quá trình xử lý sau dịch mã và nhân lên của HCV. Thuốc ức chế protease thông qua phong tỏa vị trí xúc tác NS3 hoặc tương tác NS3/NS4A. [5]
+ Protease NS3/NS4A còn phong tỏa việc truyền tín hiệu thụ thể dạng Toll qua trung gian TRIF và truyền tín hiệu gen 1 cảm ứng được acid retinoid (RIG-1) qua trung gian Cardif, dẫn đến thất bại cảm ứng interferon và ngăn chặn sự thải trừ virus. Ức chế protease NS3/4A giúp làm tăng hoạt tính kháng virus. [6]
- Boceprevir (viên 200 mg) uống 800 mg x 3 lần mỗi ngày
- Telaprevir (viên 375 mg) uống 1125 mg x 3 lần mỗi ngày. Thuốc cần uống với ít nhất 20 g mỡ để hấp thu tối ưu.
- Thiếu máu: 36-45% có thiếu máu (Hb < 10 g/dl)
- Phát ban với Telaprevir: 56%, phần lớn là nhẹ nhưng cũng có phản ứng da nghiêm trọng bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, phản ứng thuốc có tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân (DRESS) và hoại tử ly thượng bì nhiễm độc (TEN).[11]
+ Đề kháng: hàng rào đề kháng thấp nên có thể chọn lọc các dòng virus kháng thuốc ức chế protease trong thời gian ngắn phơi nhiễm với thuốc.[12]
- Các thuốc ức chế protease thế hệ 2: ít tương tác thuốc hơn, số lần dùng thuốc ít hơn và ít tác dụng phụ hơn. Ngoài ra các thuốc thế hệ 2 có hiệu lực cao hơn với HCV kiểu gen 1, nhưng hiệu lực vẫn còn hạn chế với các kiểu gen khác. Hàng rào đề kháng cũng vẫn còn khá thấp. Simeprevir là thuốc đầu tiên thuộc nhóm này đã được công nhận và đưa ra thị trường, sử dụng kết hợp với peginterferon và ribavirin, hoặc kết hợp với sofosbuvir có hoặc không kèm theo ribavirin để điều trị HCV kiểu gen 1. Các thuốc khác bao gồm ABT-450 (dùng tăng cường cùng ritonavir), asunaprevir và faldaprevir.+Cách dùng: Simeprevir (viên 150 mg) uống 150 mg một lần mỗi ngày cùng thức ăn. Cần dùng thuốc phối hợp với các thuốc kháng virus khác, và không được giảm liều thuốc. Không cần điều chỉnh liều khi suy thận. Thuốc thải trừ qua gan nên không khuyến cáo cho bệnh nhân suy gan trung bình và nặng (Child Pugh nhóm B và C) do tăng phơi nhiễm thuốc từ 2 đến 5 lần. Đã có báo cáo tăng phơi nhiễm với simeprevir ở bệnh nhân Đông Á, nên simeprevir cần dùng thận trọng ở nhóm bệnh nhân này.[13]
+ Tác dụng bất lợi: nói chung Simeprevir dung nạp tốt, ít khi phải ngừng thuốc do tác dụng bất lợi. Một số trường hợp nhạy cảm ánh sáng và phát ban có phản ứng nghiêm trọng phải nhập viện. Cần lưu ý với bệnh nhân về nguy cơ này và hướng dẫn các biện pháp phòng tránh tiếp xúc ánh nắng mặt trời. Nếu phát ban hoặc nhạy cảm ánh sáng nặng thì ngừng Simeprevir.[14, 15]. Ngoài ra đã có báo cáo tăng nhẹ, thoáng qua bilirubin do giảm thải trừ bilirubin liên quan đến ức chế chất vận chuyển gan OATPB1 và MRP2 nhưng không thấy bằng chứng gợi ý ngộ độc gan. Ngứa và buồn nôn cũng có liên quan đến sử dụng Simeprevir.
+ Tương tác thuốc: Simeprevir được chuyển hóa oxy hóa qua hệ CYP3A, chủ yếu ở gan và ruột. Do đó dùng thuốc cùng với các thuốc cảm ứng hoặc ức chế mạnh CYP3A4 có thể làm thay đổi nồng độ Simeprevir. Bản thân Simeprevir cũng có thể làm thay đổi nồng độ của những thuốc khác, chẳng hạn như ức chế OATP1B1/3 khiến cho tăng nồng độ các cơ chất của OATP1B1/3 là rosuvastatin và atorvastatin.[13] Trong số các thuốc kháng virus HIV, Simeprevir không được khuyến cáo dùng cùng ritonavir, các thuốc ức chế protease của HIV và các thuốc ức chế enzyme sao mã ngược không nucleoside là efavirenz và nevirapine. Simeprevir có thể dùng không cần điều chỉnh liều cùng với rilpivirine, raltegravir, maraviroc và tất cả các thuốc ức chế enzyme sao mã ngược nucleos(t)ide, trong đó có tenofovir.
+ Đề kháng: Thuốc ức chế protease thế hệ 2 có các vòng lớn trong cấu trúc nên có hiệu lực cao hơn. Tùy theo vị trí của vòng lớn mà các thuốc có thể có tác dụng với các chủng đề kháng.[16] Có một số đột biến ở protease NS3/4A liên quan đến giảm khả năng nhạy cảm với simeprevir. Một trong những đột biến hay gặp nhất và có ý nghĩa lâm sàng là đột biến thay thế Q80K. Trên những bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng về simeprevir kết hợp với peginterferon và ribavirin, tính đa hình này gặp ở 30% bệnh nhân kiểu gen 1a tại thời điểm nền và có liên quan với tỷ lệ SVR thấp hơn (58% so với 84% nếu không có Q80K). Dữ liệu sơ bộ gợi ý đột biến Q80K không có tác động gì nhiều đến tỷ lệ đáp ứng với kết hợp simeprevir và sofosbuvir.[17]
Các đột biến phát sinh sau điều trị không thành công thuốc ức chế protease thế hệ 1 như R155K và A156T/V cũng có liên quan đến sự giảm khả năng nhạy cảm invitro với Simeprevir và như vậy là có tác động đến đáp ứng lâm sàng với Simeprevir.[13]
2.2. Thuốc ức chế NS5A
- Protein NS5A có vai trò quan trọng trong sự nhân lên cũng như lắp ráp virus viêm gan C.[18, 19] Các thuốc ức chế NS5A nhìn chung khá mạnh, có hiệu quả đối với tất cả các kiểu gen, nhưng có hàng rào đề kháng thấp và bộ dữ liệu độc tính không hằng định. Thuốc ức chế NS5A đã được chứng minh làm giảm nồng độ HCV RNA và tăng cường SVR khi dùng phối hợp với peginterferon và ribavirin [20]. Với bệnh nhân nhiễm kiểu gen 1, thuốc có tỷ lệ SVR rất cao khi dùng kết hợp với các thuốc DAA khác, có hoặc không kèm theo ribavirin [21, 22]
- Cuối tháng 8/2014 vừa qua Daclatasvir đã được châu Âu công nhận là thuốc điều trị HCV. Tháng 10/2014 FDA đã công nhận kết hợp liều cố định ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg (biệt dược Harvoni) là thuốc uống điều trị viêm gan virus C kiểu gen 1 không cần kết hợp interferon và ribavirin.
2.3. Thuốc ức chế polymerase ARN phụ thuộc ARN NS5B
- NS5B là một polymerase ARN phụ thuộc ARN tham gia vào quá trình sau dịch mã. Enzyme này có một vị trí xúc tác để nucleoside gắn vào và có ít nhất bốn vị trí khác để hợp chất không nucleoside gắn vào và làm thay đổi hoạt tính gắn kết protein. Cấu trúc enzyme này có tính bảo tồn cao giữa các kiểu gen HCV nên thuốc ức chế NS5B có hiệu quả trên tất cả các kiểu gen.[5]
- Có hai nhóm thuốc ức chế polymerase: chất tương tự nucleoside/ nucleotide (NPI) và chất không tương tự nucleoside (NNPI). NPI nhằm vào vị trí xúc tác của NS5B và gây kết thúc chuỗi, còn NNPI tác dụng như chất ức chế làm thay đổi hoạt tính gắn kết protein.
- Các thuốc ức chế polymerase nucleot(s)ide (NPI): có hiệu lực từ trung bình đến cao đối với cả 6 kiểu gen, hiệu lực như nhau đối với dưới typ 1a và 1b, có hàng rào đề kháng cao và chỉ dùng một lần mỗi ngày. Do vấn đề độc tính nên hiện mới chỉ có một số hạn chế các thuốc được thử nghiệm. Sofosbuvir là thuốc NPI NS5B đầu tiên được công nhận ở Hoa Kỳ.+ Chỉ định:
- Kết hợp với peginterferon và ribavirin cho HCV các kiểu gen 1 và 4
- Kết hợp với simeprevir có hoặc không kèm theo ribavirin cho kiểu gen 1
- Kết hợp với ribavirin cho các kiểu gen 2 và 3 (và cũng cho các kiểu gen khác, chẳng hạn ở bệnh nhân chờ ghép gan)
+ Cách dùng:
- Sofosbuvir (viên 400 mg) uống 400 mg một lần mỗi ngày, cùng thức ăn hoặc không. Cần dùng thuốc phối hợp với các thuốc kháng virus khác, và không được giảm liều thuốc.
- Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận. Các nghiên cứu dược động học của sofosbuvir gợi ý rằng không phải điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình (mức lọc cầu thận > 30 ml/phút).[23] Phơi nhiễm với Sofosbuvir tăng lên ở bệnh nhân suy thận nặng, kể cả có chạy thận nhân tạo. Cần có thêm nghiên cứu trên quần thể bệnh nhân này trước khi có thể đưa ra được khuyến cáo về liều dùng cho bệnh nhân suy thận nặng.
- Khi dùng cho bệnh nhân xơ gan, không cần phải điều chỉnh liều đối với những bệnh nhân suy gan trung bình (Child Pugh nhóm B) hoặc nặng (Child Pugh nhóm C).
+ Tương tác thuốc: ít hơn nhiều so với các thuốc ức chế protease HCV. Sofosbuvir là cơ chất của chất vận chuyển thuốc P-glycoprotein (P-gp) nên những thuốc là chất cảm ứng P-gp ruột mạnh có thể làm giảm nồng độ Sofosbuvir. Do vậy không khuyến cáo dùng đồng thời Sofosbuvir với rifampin, rifabutin, rifapentine, cỏ ban (St. John’s wort), carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, oxcarbazepine hoặc tipranavir/ritonavir.
+ Đề kháng: đã có báo cáo các biến thể NS5B polymerase đề kháng (S282T, L159F và E341D) khi phơi nhiễm in vitro với Sofosbuvir, mặc dù vẫn còn chưa rõ về ý nghĩa lâm sàng của những biến thể này. Ví dụ như tính đa hình S282T liên quan với giảm khả năng nhạy cảm với Sofosbuvir, nhưng không xác định được đột biến này trên lâm sàng tại bất kỳ thời điểm nào trong quá trình điều trị ở những bệnh nhân tái phát virus học sau một liệu trình có Sofosbuvir. Các đột biến thay thế khác đã xác định được ở bệnh nhân phơi nhiễm với 48 tuần kết hợp Sofosbuvir và ribavirin trong khi chờ đợi ghép gan, nhưng ý nghĩa lâm sàng của những đột biến thay thế này vẫn còn chưa rõ.
- Thuốc ức chế polymerase không nucleoside (NNPI): đích tác động của nhóm thuốc này là 4 vị trí gắn kết protein ở vùng 1 và 2 phía ngón cái và vùng 1 và 2 phía bàn tay. Các thuốc NNPI không mạnh bằng, mang tính đặc hiệu về kiểu gen hơn (tất cả các NNPI đang thử nghiệm đều được tối ưu hóa cho kiểu gen 1), có hàng rào đề kháng thấp đến trung bình và có bộ dữ liệu độc tính thay đổi. Kết quả là nhóm thuốc này được nghiên cứu chủ yếu để bổ trợ cho các hợp chất mạnh hơn có hàng rào đề kháng cao hơn. Dasabuvir (ABT-333) là thuốc thuộc nhóm này đang thử nghiệm giai đoạn cuối, được nghiên cứu kết hợp với các thuốc DAA khác có hoặc không kèm theo ribavirin.
3. Những thuốc hiện dùng trên lâm sàng
- Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan virus C của Bộ Y tế Việt Nam [27] ban hành cuối năm 2013 mới chỉ đề cập đến hai thuốc Boceprevir và Telaprevir. Trên cơ sở phác đồ chuẩn Interferon và Ribavirin, chỉ định kết hợp thêm Boceprevir hoặc Telaprevir cho những trường hợp viêm gan virus C týp 1 đã thất bại với điều trị phác đồ chuẩn trước đó.
- Theo hướng dẫn năm 2014 của Tổ chức Y tế Thế giới [28] thì có khuyến cáo điều trị HCV kiểu gen 1 bằng các thuốc kháng virus tác động trực tiếp Telaprevir hoặc Boceprevir, dùng kết hợp với peginterferon và ribavirin hơn là peginterferon và ribavirin đơn thuần (khuyến cáo có điều kiện, chất lượng bằng chứng trung bình). Sofosbuvir dùng kết hợp với ribavirin có hoặc không có peginterferon (tùy thuộc vào kiểu gen HCV) được khuyến cáo trong nhiễm HCV kiểu gen 1, 2, 3 và 4 hơn là peginterferon và ribavirin đơn thuần (hoặc không điều trị cho những người không thể dung nạp được interferon) (khuyến cáo mạnh, chất lượng của bằng chứng cao). Simeprevir dùng kết hợp với peginterferon và ribavirin được khuyến cáo cho những người nhiễm HCV kiểu gen 1b và cho những người nhiễm HCV kiểu gen 1a mà không có sự đa hình Q80K hơn là peginterferon và ribavirin đơn thuần. (khuyến cáo mạnh, chất lượng bằng chứng cao).
- Khuyến cáo của Hội nghiên cứu gan châu Âu tháng 4/2014 vừa qua [29] không còn đề cập đến điều trị bằng Telaprevir hoặc Boceprevir nữa. Theo khuyến cáo này, bên cạnh bộ xương Peginterferon/Ribavirin, thuốc điều trị viêm gan virus C chỉ bao gồm Sofosbuvir, Simeprevir và Daclatasvir.
- Hướng dẫn mới cập nhật cuối tháng 6/2015 của Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kì (AASLD) phối hợp với Hội bệnh nhiễm trùng Hoa Kì (IDSA) và Hội kháng virus quốc tế-Hoa Kì (Full Report | Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C) nhấn mạnh nhiều đến yêu cầu phối hợp các thuốc tác động trực tiếp và liệu pháp nền interferon-ribavirin, cụ thể như sau:+ Kiểu gen 1a, 1b chưa điều trị: sofosbuvir + simeprevir ± ribavirin, thời gian điều trị 12 tuần nếu không xơ gan, 24 tuần nếu xơ gan không đa hình Q80K.
+ Kiểu gen 1a, 1b đã thất bại với sofosbuvir + ribavirin ± peginterferon, dùng ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin trong 12 tuần (chưa xơ gan) hoặc 24 tuần (xơ gan).
+ Kiểu gen 3: sofosbuvir + ribavirin + peginterferon trong 12 tuần, hoặc sofosbuvir + ribavirin trong 24 tuần.
+ Kiểu gen 5, 6: ledipasvir/sofosbuvir trong 12 tuần hoặc sofosbuvir + ribavirin + peginterferon trong 12 tuần
- Nhược điểm lớn nhất của các thuốc DAA hiện nay là chi phí điều trị rất cao, nhất là Sofosbuvir. Đây là rào cản lớn cho việc tiếp cận điều trị HCV ở Việt Nam với một tỷ lệ lớn bệnh nhân mang kiểu gen 1. Hy vọng trong tương lai, trên cơ sở những bài học kinh nghiệm từ hoạt động chương trình điều trị thuốc kháng HIV, thuốc DAA điều trị viêm gan virus C sẽ được sử dụng rộng rãi để có thể mang lại lợi ích hơn nữa cho quần thể bệnh nhân này.
Nguồn: Bác sĩ Nội Trú .vn
EmoticonEmoticon